單株抗體將終結偏頭痛?

降鈣素基因相關胜肽

降鈣素基因相關胜肽(以下簡稱CGRP,Calcitonin gene-related peptide)發現於1983-1985年間,是一個強力的血管舒張因子。瑞典神經學家Lars Edvinsson深入研究CGRP與偏頭痛的關係,發現CGRP可以驅動偏頭痛的初期症狀,從至急診就醫的偏頭痛患者頸靜脈中(偏頭痛急性發作期),測到CGRP的大量存在,證明CGRP於疼痛過程中釋放出來。由此致病機轉發現,如果抑制CGRP,即可預防或減少偏頭痛發作,但是若要只針對CGRP作用,且不會干擾其他物質並不容易,有幾家藥廠研發出與CGRP接受器結合的單株抗體,當藥物與接受器結合,即可阻斷CGRP的活化作用,達到治療效果。

偏頭痛

早在西元第五世紀,希臘醫師希波克拉底即對偏頭痛給予詳細的描述,他也將此病命名為偏頭痛,並沿用至今,但是偏頭痛並不僅僅發生於單側,許多患者在另外一側也會發生。偏頭痛的病因可能是由環境因素與遺傳因素綜合作用,尚未確知偏頭痛發作的原因,目前醫學研究認為,偏頭痛開始於刺激腦膜上血管,引發炎症反應,再由血管旁的三叉神經末端,經由三叉神經路徑傳到腦幹、視丘到大腦皮質,引起一連串的疼痛反應。早期研究一直認為,偏頭痛的起源是血管的問題,最新研究發現,神經因素更為重要,因而掀起對一系列神經傳導物質的研究,其中也包括CGFR。偏頭痛發作通常持續好幾個小時,有些發作甚至可能持續好幾天,國際頭痛協會定義偏頭痛發作時間為四到七十二小時,小朋友發作時間較短,最新定義是一到七十二小時。

目前已經上市可治療急性偏頭痛藥物包括以下幾大類:止痛藥、酒石酸麥角鹼類藥物、翠普登類藥物(Triptans)、肉毒桿菌素注射。長期預防可使用乙型阻斷劑 (β-blockers)、鈣離子阻斷劑、抗抑鬱劑、兩種抗癲癇藥物(Depakine and Topamax)。

在2000年初期,醫學界確認CGRP與偏頭痛的關係,德國藥廠百靈佳殷格翰公司率先研發出bibn4096bs小分子,阻斷CGRP接受器,雖然具有療效但副作用太大。其後默克藥廠(MSD)也研發出阻斷CGRP接受器的小分子,但因肝毒性過大而停止臨床試驗,但這兩個藥物的研發確認了CGRP接受器的療效,讓後繼的研發者更有信心依此作用機轉開發治療偏頭痛藥物。

Rinat公司的科學家Jaume Pons改以單株抗體作為CGRP接受器阻斷劑,抗體不但具有專一性,且在體內穩定度也比較高,需要克服的困難在於抗體的分子比較大,可能無法穿透血腦障壁BBB達到腦部作用部位,但Pons發現解決辦法,研發出單株抗體並進入臨床試驗,由Teva公司進行臨床試驗,命名為TEV-48125(註一)。創投公司venBio於2013年買下TEV-48125的專利,同時成立Labrys Biologics公司,重新開始TEV-48125的臨床試驗,在2014年, Teva購併了Labrys,所以TEV-48125又回到Teva手上。目前正在進行偏頭痛抗體藥物研究的公司包括:Alder藥廠(註二)、禮來藥廠(註三)與安進藥廠(Amgen) (註四),皆已進入或第三期臨床試驗,在第二期臨床試驗中顯示良好的療效。

但是仍有科學家抱持保守看法,認為CGRP可以擴張動脈,同時維持心臟跟腦部之血流充足,是人體生理作用的基本步驟,一旦任意阻斷,很有可能發生中風或心肌梗塞情形,尤其目前藥物的使用經驗只有六個月左右,無法了解長期使用安全性,因此未來FDA在核准此藥物上市時,一定會特別注意安全性資料。

以下資料來源為ClinicalTrials.gov
註一:TEV-48125預計於2016年3月開始第三期臨床試驗,研究TEV-48125作為偏頭痛預防性治療的療效與安全性。
註二:Alder藥廠所研發的藥物為ALD403,於2015年九月開始第三期臨床試驗,研究ALD403對於頻繁發作偏頭痛患者的預防性治療之療效與安全性。
註三:禮來藥廠所研發的藥物為LY2951742,於2015年十一月開始第三期臨床試驗,試驗名稱為EVOLVE,研究LY2951742對於偏頭痛患者的預防性治療之療效與安全性。
註四:安進藥廠(Amgen)所研發的藥物為AMG334,於2015年六月開始第三期臨床試驗,試驗名稱為ARISE,研究AMG334對於偏頭痛患者的預防性治療之療效與安全性。 安進藥廠同時研發AMG334治療更年期婦女熱潮紅之療效,目前進行至第一期臨床試驗。

文章出處:https://outlook.stpi.narl.org.tw/index/detail?id=7623
相關連結:http://www.sciencemag.org/news/2016/01/feature-will-antibodies-finally-put-end-migraines

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